國(guó)內(nèi)臨床上廣泛使用PVC 輸液器。研究表明PVC 高分子材料對(duì)藥物有不穩(wěn)定性,加入鄰苯二甲酸二(DEHP )后可能釋放對(duì)人體有危害的物質(zhì)進(jìn)入藥液,但大多數(shù)不會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng),對(duì)男性胎兒、新生兒和青春發(fā)育期的男性等特殊人群有潛在的高危風(fēng)險(xiǎn),對(duì)有些藥物的吸附作用使其有效濃度下降而被認(rèn)為效差或無(wú)效。因此,建議研發(fā)安全、無(wú)吸附的輸液器取代PVC 輸液器,并加強(qiáng)與藥物相容性監(jiān)測(cè),便于指導(dǎo)和監(jiān)管安全用藥。

DEHP 的分子結(jié)構(gòu)
輸液器是建立靜脈與藥液之間通道的一種常見的一次性醫(yī)用器具,我國(guó)每年用量達(dá)50多億套。傳統(tǒng)輸液器以PVC 為原料制作,高性能聚烯烴熱塑彈性體(TPE )被認(rèn)為是制作一次性輸液器更安全更高性能的材料。目前,我國(guó)臨床上廣泛使用的輸液器由PVC 材料制成。研究表明,高分子塑料容器在使用中可能釋放對(duì)人體有危害的物質(zhì)進(jìn)入溶液,尤其是加入鄰苯二甲酸二(DEHP )之后,且高分子材料對(duì)藥物有不穩(wěn)定性。本文著重綜合分析醫(yī)用PVC 材料對(duì)藥物及其對(duì)人體健康的影響。

一、鄰苯二甲酸二(DEHP )對(duì)人體的影響
DEHP 是Di-(2-ethylhexyl )phthalate 的縮寫,分子式為C6H4(CO2C8H17)2,也稱鄰苯二甲酸二辛酯(DOP ),是一種無(wú)色、無(wú)味的人工合成的有機(jī)化合物,易溶于汽油和油漆中(見右下分子結(jié)構(gòu)圖)。用DEHP 增塑的PVC 被廣泛使用于制造人造革、農(nóng)用薄膜、包裝材料、注射器、電纜等。沒有增塑的PVC 在室溫下較硬并且易碎,因此需要在PVC 中加入增塑劑以改善這種高分子材料的柔軟性。有多種增塑劑可以用于PVC 的增塑,鄰苯二甲酸二異辛酯是醫(yī)用PVC 的較常用增塑劑。

(一)國(guó)外
國(guó)際癌癥研究中心(IARC )將DEHP 劃分為第三類致癌物,即動(dòng)物可疑致癌物,而非人類致癌物。因?yàn)槟壳爸挥袆?dòng)物試驗(yàn)的結(jié)果表明,DEHP 可能具有致癌性,但迄今尚無(wú)人體流行病學(xué)資料。近年來(lái)美國(guó)跟日本也分別作了相關(guān)的研究報(bào)告。

2002年7月FDA 在關(guān)于DEHP 增塑PVC 醫(yī)療器械安全性評(píng)價(jià)的研究報(bào)告中指出,在日常生活中每個(gè)人每天幾乎都會(huì)接觸DEHP ,而某些人群因?yàn)獒t(yī)學(xué)治療的需要可能會(huì)接觸較多的DEHP 。DEHP 會(huì)析出到和醫(yī)療器械接觸的溶液中,析出的量跟溫度、液體的脂質(zhì)成分和接觸的時(shí)間有關(guān)。嚴(yán)重疾病患者需要多種治療,因此會(huì)接觸更多的DEHP 。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明DEHP 具有廣泛的不良反應(yīng),DEHP 喂食大鼠后,可致大鼠不育,尤其是對(duì)雄性大鼠睪丸可造成不可逆的損傷,進(jìn)而導(dǎo)致胎鼠畸形或死胎。

日本厚生省在同年10月發(fā)表了“醫(yī)藥和醫(yī)療用品安全”信息通報(bào)。在報(bào)告中勸告醫(yī)務(wù)保健人員盡量少用或者不使用含DEHP 的PVC 醫(yī)療用品。DEHP 被認(rèn)為是一種一般毒性的化合物,對(duì)人睪丸產(chǎn)生有害作用,可耐受的日攝入量為40~140ug /kg 。試驗(yàn)表明血袋和體外循環(huán)心肺機(jī)的測(cè)定結(jié)果都超過了這個(gè)限度。美國(guó)FDA 認(rèn)為DEHP 可耐受的日攝入量為600ug /kg 。相比之下,日本的要求更為嚴(yán)格。
研究發(fā)現(xiàn)DEHP 的危害主要取決于兩個(gè)方面:一是病人對(duì)DEHP 的敏感性,男性胎兒、男性新生兒和青春發(fā)育期的男性都屬于高危人群;二是病人所吸收DEHP 的量,這一方面取決于病人接受治療的形式、頻率和持續(xù)時(shí)間。

(二)DEHP 安全測(cè)評(píng)
1.晶體液和藥物靜脈輸液
使用PVC 靜脈輸液袋輸注晶體液(例如生理鹽水、D5W 、林格氏液)時(shí)釋放進(jìn)入人體DEHP 的量對(duì)人體有很小,沒有危害。另外,使用PVC 袋儲(chǔ)存和輸注需要載體增強(qiáng)溶解性的藥物,只要按照標(biāo)示說明書的要求,釋放進(jìn)入人體的DEHP 的量對(duì)人體幾乎沒有危害。

2.全腸道外營(yíng)養(yǎng)
病人接受全腸道外營(yíng)養(yǎng)治療時(shí)攝入DEHP 的劑量估計(jì)低于TI 值(耐受攝入量),提示在這些病人由DEHP 介導(dǎo)的不良反應(yīng)是可以不必顧慮的。另外,非PVC 袋和管路也常用于輸注全腸道外營(yíng)養(yǎng)復(fù)合物,進(jìn)一步減少了由DEHP 介導(dǎo)的不良反應(yīng)的幾率。新生兒接受全腸道外營(yíng)養(yǎng)治療時(shí)攝入DEHP 的劑量還不能確定。

3.輸血
病人在短時(shí)間內(nèi)輸入大量的血液和血液制品可能會(huì)攝入相對(duì)較高劑量的DEHP ,如創(chuàng)傷、手術(shù)接受大量輸血。但對(duì)于高危病人來(lái)說,DEHP 的危害可以忽略不計(jì)。嬰幼兒接受換血治療從血液中攝入的DEHP 的量相對(duì)較少,血漿單采捐獻(xiàn)者從時(shí)間上考慮DEHP 的危害也是可以忽略不計(jì),因此捐獻(xiàn)血小板和血漿人群可以不必顧慮DEHP 引起的不良反應(yīng)。有兩種人群在接受輸血后攝入DEHP 會(huì)有較高的風(fēng)險(xiǎn),主要是接受血液置換的嬰幼兒和接受體外循環(huán)膜式氧合手術(shù)的成年病人。然而,進(jìn)行這兩種治療的病人相對(duì)較少,所以由于血液置換和體外循環(huán)膜式氧合攝入大量DEHP 的病人群體是很小的。

4.血液透析和腹膜透析
根據(jù)較近研究的資料表明,血液透析病人攝入DEHP 的量很少,不會(huì)對(duì)病人造成不良影響。另外,DEHP 釋放進(jìn)入腹膜透析液的量也很少,因此腹膜透析病人DEHP 的攝入量對(duì)病人無(wú)不良反應(yīng)。

5.腸道營(yíng)養(yǎng)和哺乳
腸道營(yíng)養(yǎng)中的脂質(zhì)能從PVC 袋和管道中析出相當(dāng)多的DEHP ,因此這些病人可能會(huì)處在DEHP 介導(dǎo)不良反應(yīng)的高風(fēng)險(xiǎn)中。根據(jù)理論推算,血液透析母親哺乳嬰兒有可能攝入高劑量的DEHP ,然而這些嬰兒的實(shí)際攝入量是很難確定的。由于在評(píng)價(jià)中具有很大的不確定度,另外血液透析婦女通常也多為不孕,因此這種情況的嬰兒人群也是相當(dāng)少的。通過乳泵的母乳儲(chǔ)存袋通常采用聚乙烯或聚乙烯涂層尼龍袋,因此嬰兒不會(huì)有因?yàn)橥ㄟ^乳泵和母乳儲(chǔ)存袋攝入DEHP 的可能性。

6.兒童攝入DEHP 比成人高
美國(guó)FDA 人類生殖毒性評(píng)價(jià)中心的專家小組通過研究做出的結(jié)論是:兒童接受醫(yī)療器械治療對(duì)DEHP 不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)更高。這一結(jié)論從以下3個(gè)方面得到支持:兒童接受醫(yī)療器械治療過程中攝入DEHP 的量比成人多;兒童和成人藥物代謝動(dòng)力學(xué)的差異使得兒童吸收更多,DEHP 轉(zhuǎn)化成MEHP 更多和MEHP 的排泄較少;兒童在藥物動(dòng)力學(xué)上比成人對(duì)DEHP 的不良反應(yīng)更敏感。

二、PVC 輸液器的藥物相容性
PVC 對(duì)藥物產(chǎn)生吸附以及吸附程度是臨床人員比較關(guān)注的問題。

(一)對(duì)藥物的吸附作用
1.對(duì)鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛藥的吸附
(1)氯丙嗪:用快速計(jì)時(shí)電流測(cè)定法研究PVC 、聚丙烯(PP )、高密度聚乙烯(HDPE )、聚乙烯(PE )、醋酸乙烯及玻璃等材料表面對(duì)氯丙嗪藥物的吸附影響。結(jié)果表明,對(duì)氯丙嗪吸附較大的為PVC ,其次為HDPE ,而玻璃和PP 對(duì)氯丙嗪的吸附較小。
(2)勞拉西泮:將勞拉西泮加入含有0.9%氯化鈉或乳酸林格氏液的PVC 袋裝輸液中,室溫下貯存24小時(shí)后其含量下降17%~25%。而用聚乙烯管輸注4小時(shí),含量幾乎不變。
(3)用PVC 袋和PE 袋盛裝枸櫞酸和氟尿密啶的5%葡萄糖或0.9%氯化鈉混合溶液,觀察濃度的變化,結(jié)果在PVC 袋中濃度在24小時(shí)內(nèi)下降70%,而在對(duì)照的PE 袋中未發(fā)現(xiàn)濃度下降。比較PVC 袋與玻璃瓶對(duì)濃度的影響中發(fā)現(xiàn),PVC 袋使?jié)舛认陆?而用玻璃瓶則無(wú)影響。

2.對(duì)免疫調(diào)節(jié)劑的吸附
(1)環(huán)孢素A :在環(huán)孢素A 的藥物濃度監(jiān)測(cè)研究中發(fā)現(xiàn),使用PVC 輸液管在24小時(shí)后,環(huán)孢素A 幾乎損失了40%~50%,但在相同條件下,用PE 或聚丁二烯(PB )輸液管不會(huì)引起環(huán)孢素A 濃度的損失,表明在應(yīng)用環(huán)孢素A 靜脈輸注時(shí),應(yīng)用非PVC 輸液管以保證藥物濃度。
(2)大環(huán)哌喃:大環(huán)哌喃(FK-506)加入5%葡萄糖溶液中分別貯存于PVC 袋、聚烯烴袋和玻璃瓶中。在室溫下,PVC 袋中FK-506濃度,6小時(shí)下降15%,24小時(shí)下降19%,48小時(shí)下降26%,而其他兩種材料盛裝的藥物,其濃度在觀察的48小時(shí)內(nèi)保持不變。

3.對(duì)抗癌藥物的吸附
以低密度聚乙烯(LDPE )容器、玻璃瓶和PVC 袋,分別對(duì)Carmustine 、Carboplatin 、Cytarabine 、Dacarbazine 、
Fluorouracil 、Gemcitabine ,Melphalan 、Methotrexate 、Vinorelbine 9種抗癌藥物的材料吸附性作比較。以0.9%氯化鈉作為輸液介質(zhì),5%葡萄糖溶液作為存儲(chǔ)環(huán)境。結(jié)果發(fā)現(xiàn),在室溫下,PVC 對(duì)Carmustine 的吸附作用明顯,5.5小時(shí),其濃度下降約25%,而LDPE 容器及玻璃瓶中,其藥物濃度下降分別不超過10%和5%;在4℃時(shí),貯存72小時(shí),Carmustine 的濃度下降了17%,與此同時(shí),在LDPE 容器和玻璃瓶里面的Carmustine 幾乎沒有損失。

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